Ima pet sester in dva brata. Študiral je dramsko umetnost, vendar je to po letu in pol opustil ter se preselil v New York. Tam je postal ustanovni član eksperimentalne gledališke skupine The Wooster Group in v njej deloval kot igralec, režiser in producent, kar je bistveno oblikovalo njegov igralski slog.
Prvo filmsko vlogo je dobil leta 1980 v filmu Nebeška vrata, prvo večjo leto pozneje v filmu Loveless, resnično pa je zablestel v filmu Vod smrti iz leta 1986. Kariero je bogatil z raznolikimi liki in prejel kar štiri nominacije za oskarje. Iz razmerja z gledališko režiserko Elizabeth LeCompte ima sina Jacka.
Par se je razšel leta 2004, leto za tem se je poročil z italijansko režiserko in igralko Giado Colagrande. Zakonca živita razpeta med Rimom, New Yorkom in Los Angelesom. S svojim značilnim glasom in sposobnostjo fizičnih ter psiholoških transformacij je še danes eden najzanimivejših sodobnih igralcev.
Za vlogo polkovnika Eliasa Grodina v filmu Vod smrti režiserja Oliverja Stona je bil prvič nominiran za oskarja.
V filmu Zadnja Kristusova skušnjava je sodeloval z režiserjem Martinom Scorsesejem.
Ob Robertu Pattisonu je zaigral v filmu Svetilnik.
Prepoznaven je tudi po vlogi Zelenega Goblina v franšizi Spiderman.
V eni najnovejših vlog v filmu Finally Dawn
Zakonca Willem Dafoe in Giada Colagrande v Italiji živita na majhni kmetiji blizu Rima.
Dvaindvajsetega julija bo dopolnil 70 let.
